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发布时间：2024-10-23 22:23
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时间：2024-10-25 04:48
帕金森病( Park inson disease, PD )是一种慢性进行性疾病, 最主要的化学病理为黑质神经元死亡, 其致密部不能合成多巴胺( dopam ine, DA) , 而致纹状体中乙酰胆碱( acetylcholine, A ch)与DA 的功能失去平衡而发病。理想的治疗应该阻止或延缓疾病进展, 尽可能控制症状, 同时不良反应最小。20世纪60年代引入左旋多巴治疗PD取得显著性症状改善以来, 近年已经开发了多种药物用于治疗PD, 包括单胺氧化酶(MAO)抑制剂、多巴胺受体激动剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂、谷氨酰胺释放抑制剂等。不过, 左旋多巴/外周多巴胺脱羧酶抑制剂( L-dopa /PDI)疗法仍是PD的对症治疗的最佳选择, 通常可以满意地控制症状长达6年左右或者更长时间, 随后症状进行性发展。很多因素可以影响疾病的长期预后, 包括选择何种药物、何时用药、剂量和用药次序等。本文我们先讨论帕金森病早期的临床特征, 然后根据循证医学的观点有关证据, 提出帕金森病早期的治疗策略。
1、帕金森病早期的临床特征帕金森病的三主征为运动过缓、肌强直和静止性震颤。在疾病早期, 这些表现并不是很明显。随着疾病进展, 病人一般从单侧开始症状逐渐显著。疾病早期的常见表现有行走时上肢摆动减少, 步态不对称,灵活性降低, 约75 病例出现静止性震颤。提示本病的早期体征有眨眼动作的减少, 面部表情的缺乏,各种动作的减少与姿势反射的障碍。性格、说话方式以及书写方面的改变可能预示PD的开始。肌张力障碍也是早期的表现之一, 特别是青年起病的患者。在疾病早期, 抑郁和焦虑常见, 甚至可在出现运动症状之前发生, 对病人的生活质量有显著影响。不同程度的自主神经症状也很常见, 便秘是表现之一。
2、帕金森病早期的诊断要点临床诊断依靠症状、体征等临床表现, 有下列三项以上者应考虑PD: ①起病: 一个或多个肢体的运动缓慢、静止性震颤; ②明显的单侧分布起病形式;③铅管样或齿轮样强直, 伴有面部、躯干或肢体的运动减少, 姿势反射异常等;④L- dopa治疗2个月内反应良好(改善25以上)。
最常与帕金森病发生混淆的是原发性震颤, 但原发性震颤的病人面部表情正常, 动作的速度也正常,而且无步态障碍, 原发性震颤是动作性震颤, 不是在帕金森病中最常见的静止性震颤。与其他继发性帕金森综合征的鉴别可从病史和体征方面进行。
3、帕金森病早期的治疗。
（1）、非药物治疗 鼓励病人多做主动运动, 多参加社会活动, 以防止过早衰退。饮食方面: 早、中餐以碳水化合物为主, 晚上以蛋白质为主。
（2）、药物治疗。
1）、我们先讨论有关帕金森病药物治疗的几个问题。
①司来吉兰( Seleg iline)是否有神经保护作用而延缓PD 的自然进展? 已有的临床资料肯定在早期帕金森病人, 司来吉兰能够延迟9~ 12个月才需要用L-dopa /PDI。实验资料和临床试验表明司来吉兰有神经保护作用。
②节省L-dopa用量是否有利? 在PD 的对症治疗中L-dopa有良效, 但并不能排除其加速神经元变性的可能性, 实际上, 良好的对症疗效有可能掩盖其对长期预后的不利影响; 现有证据表明L-dopa可能加速疾病进展, 引起症状波动及运动障碍, 因而节省L-dopa用量可能是必要的。
③多巴胺受体激动剂是否具有神经保护作用?溴隐停可清除自由基, 如羟自由基和超氧自由基, 并能抑制脂质过氧化, 具有强大的抗氧化作用, 比维生素E和维生素C均显著。用溴隐停预处理小鼠后, 可使其完全免受6-羟多巴胺的神经毒性作用。培高立特能增加超氧化物歧化酶活性, 有助于保护神经元。除这些直接的抗氧化作用以外, 受体激动剂刺激D-2自身受体, 减少神经元的放电率( firing rate), 减低内源性多巴胺转化, 从而减少自由基的产生。Felton等证实培高立特可以减少大鼠与年龄老化有关的多巴胺神经元丧失: 给大鼠喂食培高立特26个月, 实验组动物黑质纹状体神经元数目减少3、5, 而对照组减少26、 8 (P 0、 01), 究竟哪种机制起主要作用尚不清楚。
对以上证据的分析有助于提出帕金森病药物治疗的合理策略。
2）、药物治疗基本原则。详细评估每一病人的症状体征及其对生活的影响, 以决定治疗的目标。开始任何一种治疗前必须考虑其利弊。根据疾病需要逐渐调节药物剂量。对症治疗药物均从小剂量开始, 缓慢增加, 以降低不良反应发生。每次只调节一种药物, 最佳剂量是使病人有足够生理功能的最低剂量。
4、帕金森病早期的药物治疗策略年轻病人早期治疗时应强调其长期效果。这些病人预期病程较长, 常出现疾病进展所致的慢性残疾, 更易发生症状波动及运动障碍。对于老年病人,预期病程较短, 重点在于短期提供足够的症状改善,而药物不良反应尽可能最小。根据理论推测、基础科学、动物模型研究的结果, 结合现有的临床试验, 本文提出帕金森病早期的治疗策略。
如果某种药物对PD 病人具有神经保护作用, 那么一旦PD诊断确立就该使用。本文讨论了司来吉兰可能具有神经保护作用。病人越年轻, 越有必要尽早干预减缓疾病进展, 因而越有必要诊断确立时即开始使用司来吉兰。
诊断明确后, 通常在病人出现功能残疾时才予以对症治疗, 主要原因是L-dopa /PD I长期治疗可能有不利影响。根据病人临床表现决定选用何种药物。如果主要为震颤, 开始可用抗胆碱能药物, 将近50的病人震颤可有良好控制。但不能改善运动缓慢或肌强直。若一种抗胆碱能药物疗效欠佳, 可试用其他同类药物。其对认知方面的不利影响相对常见, 如意识模糊、幻觉等, 尤其是老年病人。
若症状主要为运动过缓、强直、步态异常, 可选用多巴胺能药物(受体激动剂、L-dopa /PDI)。小量开始, 逐渐加量。对约50的病人震颤也有良效, 服用后若运动过缓、强直减轻但震颤持续, 可加用一种抗胆碱能药物。
建议起始时单独用受体激动剂, 在6~ 18个月或更长时间其疗效同L-dopa /PD I相当, 当其难以控制症状时加用L-dopa /PD I。此种方案发生症状波动及运动障碍的几率要低, 也可减少L-dopa /PDI用量。对于痴呆病人或预期寿命较短的老年病人, 受体激动剂治疗易出现不良反应, 可直接选用L-dopa /PDI。通常推荐65岁以下病人起始用受体激动剂, 70岁以上直接选用L-dopa /PDI, 65~ 70岁之间根据病人的一般健康状况和认知情况决定。
有理由推荐诊断明确后尽早使用多巴胺能受体激动剂, 尤其是年轻病人。越来越多证据表明受体激动剂有神经保护作用, 并且没有证据提示其有长期不利影响。低剂量开始, 缓慢加量, 直至症状控制或出现不能忍受的不良反应。最常见为恶心、体位性低血压、幻觉和失眠。餐后用药可减轻恶心, 必要时先服用胃复安。
L-dopa /PDI控释片服用方便, 同普通片相比病人日常生活长期改善更明显。根据需要调节用量, L-dopa剂量为400~ 600mg /d时大部分病人在3~ 5年或更长时间症状控制良好。应避免为了完全控制症状而采用更大剂量。餐后用药可减轻恶心, 如果症状严重必要时亦可先服用胃复安。
服用L-dopa /PDI后, 大部分病人在数周内运动过缓和强直有明显减轻, 若改善不明显, 应仔细分析其原因。可能存在药物选择不当, L-dopa剂量过低或诊断错误。病人常因震颤没有减轻而认为L-dopa /PDI无效, 实际上L-dopa /PDI仅对约50 的病人震颤有效。对于有显著运动过缓和强直症状而L-dopa /PDI不能使之改善的病人可能为PD以外的不典型帕金森综合征。
COMT抑制剂可降低外周L-dopa代谢而延长其半衰期, 减少L-dopa浓度波动, 增加及延长L-dopa /PD I疗效, 改善病人运动功能, 减少L-dopa /PDI剂量。通常其耐受性较好。早期使用是否可以改善病人长期预后尚不清楚。
若患者震颤严重, 但对标准药物( L-dopa /PDI、抗胆碱能药物)无反应, 可以使用氯氮平, 为了减少急性不良反应宜小剂量开始( 12、 5mg /d), 因有可能引起粒细胞缺乏需每周检查血细胞计数。