实用有机合成化学 | 一招制服容易爆炸的重氮盐,放大反应规模毫无...

发布网友 发布时间：2024-10-23 17:23

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重氮盐在有机合成中扮演着重要角色。然而，其不稳定特性使其在操作时面临着巨大的安全风险。本文将重点探讨如何通过连续流化学的策略来安全、高效地制备重氮盐，并将其应用于后续反应，以解决传统批量反应中规模扩大的难题。

大部分脂肪族重氮盐因其稳定性差，极易在生成后迅速分解为复杂产物，而芳香重氮盐则相对稳定且具有更高的应用价值。自1858年首次发现以来，这类化合物已经发展出了众多与之相关的化学转化，其中最为人所熟知的便是Sandmeyer反应。通过使用化学计量的CuCN作为催化剂，芳香重氮盐能够转化为芳香甲腈。这一转化过程通常涉及重氮盐与Cu(I)盐的单电子转移，从而消除一分子N2，形成芳香自由基，并最终生成目标化合物。

除了Sandmeyer反应，Hans Meerwein还利用CuCl2作为催化剂，发展了一种Meerwein芳基化反应，该反应能够实现α,β-不饱和羰基化合物的芳基化。此外，芳香重氮盐还能在碱性条件下与其他芳香烃发生Gomberg-Bachmann反应，生成联苯类偶联产物。对于包含两个芳香环的分子，芳香重氮盐还能进行分子内环化，形成稠合三环结构，如Pschorr环化反应。

随着过渡金属催化领域的不断进步，芳香重氮盐被用作（拟）卤代芳香烃的高活性替代品，发展出各种类型的交叉偶联反应。以Pd催化的Suzuki-Miyaura偶联为例，重氮盐参与反应时无需额外添加碱和配体，显著提高了偶联活性。此外，通过设计相应的光、电化学模式反应，一些以往需要高温条件才能完成的转化过程现在可以在温和条件下顺利进行。

尽管芳香重氮盐的热稳定性较差，操作不当可能导致爆炸，但通过连续流化学策略可以有效控制这一风险。连续流反应器中的化合物停留时间短，这不仅有助于规避化合物的稳定性问题，还能提高目标产物的收率。在操作时，选择合适的溶剂，如DMF、MeCN、MeOH、丙酮等，以及合适的亚硝化试剂，如tBuONO、亚硝酸异戊酯等，可以避免固体析出导致的堵塞问题。同时，优化反应条件，如使用特定的Brønsted酸作为溶剂，可以减少重氮盐水解产生的副产物。

在药物化学研究中，利用流动化学模式进行重氮盐参与的反应已成为常见做法。例如，辉瑞公司的Laia Malet-Sanz等人通过使用tBuONO作为亚硝化试剂，I2作为碘化试剂，发展了一种安全、高效实现芳香胺脱胺碘化的方法。这种策略可以有效抑制副反应途径，提升目标产物的收率。同样，浙江工业大学的苏为科教授利用连续流化学完成了百克量级的2-乙基苯肼盐酸盐的制备，该原料是合成非甾体抗炎药依托度酸的关键中间体。

总结而言，通过采用连续流化学策略，不仅能够安全、高效地制备重氮盐，还能将其应用于后续反应中，解决传统批量反应在大规模合成过程中的问题。在药物合成以及其他有机合成领域中，这种方法提供了更安全、更高效的选择，值得广大化学工作者在实际工作中加以应用。