实用有机合成化学 | 麻省理工学院Buchwald最新JACS:对碱敏感的五元杂环...

发布网友 发布时间：2024-10-24 01:57

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热心网友 时间：2024-10-31 12:18

美国麻省理工学院的Stephen L. Buchwald教授近期在化学期刊J. Am. Chem. Soc.上发布了一项重要研究成果。研究使用了第六代Buchwald预催化剂，成功实现了对碱敏感的卤代五元杂芳香烃与二级胺的C-N键偶联。这为药物合成研究带来了巨大突破，因为这种转化方法以往很难实现。在介绍这项工作之前，我们先回顾一下Buchwald预催化剂的发展历程。

前两周，我们详细梳理了第一、二、三代Buchwald预催化剂的发展及其在有机合成中的应用。每次迭代，只对Pd配合物的骨架或配体结构进行了微调，但显著改善了其理化性质。第二代预催化剂（通式：L Pd G2）将第一代（通式：L Pd G1）中的苯乙胺骨架替换为2-氨基联苯，无需额外添加有机强碱（NaOtAm、NaOtBu、LHMDS等）即可在室温下使用K3PO4活化，并产生Pd(0)催化活性物种用于后续的交叉偶联过程。第三代预催化剂（通式：L Pd G3）则解决了空间位阻大的双烷基联芳基膦配体无法与Pd金属中心有效配位的问题，并改善了这类结构在有机溶剂中的溶解性。

L Pd G3在碳-碳、碳-杂键偶联反应中得到了广泛的应用，但操作中仍面临一些问题，如生成的咔唑副产物可能对后续分离纯化造成麻烦，且对某些偶联反应（如C-F键偶联）产生抑制作用。

2014年，Buchwald教授对L Pd G3进行了结构改进，推出了第四、五代预催化剂（通式：L Pd G4、L Pd G5）。通过在2-氨基联苯配体中引入N-甲基、N-苯基单取代，碱作用下生成的N-取代咔唑N原子上不再含H，避免了咔唑的生成。这两种预催化剂继承了L Pd G3的优点，如均能在室温条件下使用K3PO4活化，用于芳香硼酸（多氟苯硼酸、五元杂芳香硼酸等）的Suzuki-Miyaura偶联、一级/二级胺参与的C-N键偶联效果出色。然而，新的问题在于体积较大的双烷基联芳基膦配体无法与Pd金属中心有效配位。

考虑到双烷基联芳基膦配体形成的Pd(0)中间体与（拟）卤代芳香烃快速氧化加成，Buchwald教授提出了一种新策略，即利用空气稳定的芳基钯（II）物种作为预催化剂。这种结构本身即是（拟）卤代芳香烃参与碳-碳、碳-杂键偶联的关键中间体，催化剂负载量较低时，副产物很少，与目标产物类型一致，对催化效率影响较小。

2017年，Buchwald教授以(cod)Pd(CH2TMS)2作为Pd催化剂前体，与双烷基联芳基膦配体AlPhos（L1）/tBuBrettPhos（L2）及（拟）卤代芳香烃混合，制得了对应的氧化加成中间体P1-P3。选择这两种结构的（拟）卤代芳香烃主要在于它们在碱金属氟化物作用下易于还原消除，形成稳定的4-氟三氟甲苯，而三甲硅烷基乙酯片段与氟化物反应后易于分离，且这类Pd配合物在空气中稳定。

综上所述，Buchwald教授的最新工作实现了对碱敏感的五元杂芳香烃与二级胺的C-N键偶联，这一突破性成果为药物合成研究带来了新希望。第六代Buchwald预催化剂L Pd G6的引入，使得这一转化过程更加高效、广泛适用于多种不同结构的卤代五元杂芳香烃，以及环状及非环状的二级脂肪胺作为含氮亲核试剂，展现出良好的官能团兼容性与合成规模的可扩展性。